Studiował prawo w Cambridge, gdzie poznał swego przyszłego partnera pisarskiego Grahama Chapmana. Ukończył uczelnię w 1963r. Efekt działania tej spółki (obok animacji Gilliama) był najbardziej surrealistyczną częścią działalności Pythonów. Ich skecze dotyczyły zwykle szarych ludzi w codziennych sytuacjach, jednak robiących rzeczy dziwaczne. Na przykład Cleese i Chapman zmienili zwyczajny widok zdążającego do biura urzędnika w czarnym garniturze i meloniku w scenę, gdy Cleese z kamienną twarzą wije się, potyka i podskakuje w drodze do pracy w "Ministerstwie Głupich Kroków". Ujawnia to talent Cleese'a do humoru bazującego na cechach fizycznych aktora, stosowanego też w autorskim cyklu komediowym Cleese'a Fawlty Towers (Hotel Zacisze). Często gra postacie, które pozostają śmiertelnie poważne, mimo że wykonują czynności niedorzeczne. Uwidacznia to m.in. jego rola Sir Lancelota w "Świętym Graalu", gdzie podąża na zamek, by wybawić damę z opresji, nie zdając sobie sprawy z tego, że w efekcie masakruje gości weselnych. Innym często stosowanym przez spółkę autorską Cleese-Chapman chwytem jest osadzanie skeczu wokół sporu na zupełnie oczywisty temat, tak jak w skeczu ze zdechłą papugą, w sklepie z serem czy w klinice kłótni. We wszystkich tych rolach Cleese pojawiał się wraz z Michaelem Palinem, którego często określał jako swego "ulubionego Pythona".